Väitös tietotekniikan alalta, MSc Alexandru Dumitrescu

Väitöskirjan nimi: Deep learning methods for molecular biology: peptide and protein analysis and drug-like molecule generation

Väittelijä: Alexandru Dumitrescu 
Vastaväittäjä: professori Victor Greiff, University of Oslo, Norja 
Kustos: professori Harri Lähdesmäki, Aalto-yliopiston perustieteiden korkeakoulu 

Tässä väitöskirjassa kehitetään laskennallisia menetelmiä, joiden avulla tutkijat voivat syventää ymmärrystään sairauksiin liittyvistä biologisista prosesseista ja nopeuttaa uusien hoitojen kehittämistä. Laskennalliset mallit voivat oppia suurista aineistoista sekä analysoida solujen molekyylikoneistoa huomattavasti laajemmassa mittakaavassa kuin pelkkien laboratoriokokeiden avulla on mahdollista. 

Biologiseen dataan vaikuttavat usein mittalaitteiden epätäydellisyydestä ja kokeellisista vinoumista aiheutuva kohina. Data voi myös olla puutteellista tai painottua voimakkaasti kulloistenkin tutkimusintressien mukaisesti. Esimerkiksi T-soludata koostuu pääosin vuorovaikutuksista sellaisten antigeenien kanssa, jotka liittyvät vain pieneen joukkoon eri taudinaiheuttajia. Näiden haasteiden ratkaiseminen edellyttää usein laskennallisten menetelmien merkittävää mukauttamista. 

Väitöskirjassa kehitetään neljä syväoppimismenetelmää lääketieteellisesti merkittäviin ongelmiin. Ensimmäinen menetelmä tukee lääkeainekehitystä tuottamalla uusia lääkeainemaisia molekyylejä kolmiulotteisina objekteina. Menetelmä kuvaa molekyylit kenttinä ja osoittaa, että tällä lähestymistavalla voidaan mallintaa molekyylien muotojen tilastollista vaihtelua paremmin kuin kilpailevilla menetelmillä. Tämä on tärkeää lääkkeiden turvallisuuden ja tehon kannalta. 

Väitöskirjassa esitellään lisäksi kolme menetelmää peptidien ja proteiinien analysointiin. Ensimmäinen niistä tarjoaa uuden ratkaisun signaalipeptidien analyysiin. Signaalipeptidit muodostuvat vastasyntyviin proteiineihin ja ohjaavat niiden kuljetusta solukalvojen läpi. Toisessa menetelmässä tutkitaan, miten aminohappojen kemialliset muokkaukset vaikuttavat peptidien vuorovaikutuksiin MHC-proteiinien (major histocompatibility complex) kanssa. Kyse on immuunijärjestelmän keskeisestä, sairauksiin liittyvästä viestintämekanismista. 

Menetelmä osoittaa myös, kuinka yksi tällainen muokkaus nivelreumapotilaiden peptideissä muuttaa peptidi–MHC-vuorovaikutuksia. Tämä viittaa siihen, että muokkauksella voi olla häiritseviä vaikutuksia autoimmuunisairauksiin liittyvään immuunijärjestelmän säätelyyn. Lopuksi väitöskirjassa tutkitaan laskennallisten työkalujen mahdollisuuksia tukea T-solujen spesifisyyden ennustamista. T-solut ovat valkosoluja, jotka tarkkailevat leuallisten selkärankaisten elimistöä sairaiden solujen varalta. 

Väitöskirjan johtopäätös on, että syväoppimisen onnistunut soveltaminen biolääketieteellisiin ongelmiin edellyttää usein menetelmien mukauttamista datan ominaispiirteisiin. Tällaiset kohdennetut lähestymistavat voivat tehostaa biologista tutkimusta ja auttaa muuttamaan kasvavat molekyylidatamäärät lääketieteen kannalta merkitykselliseksi tiedoksi.

Avainsanat: Syväoppiminen, diffuusiomallit, transformer-arkkitehtuuri, adaptiivinen immuniteetti, proteiinien eritys, T-solut, pienet molekyylit, T-solureseptori (TCR), peptidi–MHC-vuorovaikutus, signaalipeptidit, translaationjälkeiset muokkaukset (PTM:t)

Linkki väitöskirjan sähköiseen esittelykappaleeseen (esillä 7 päivää ennen väitöstä): Aalto-yliopiston riiputussivu.